近年來(lái)抗腫瘤藥物發(fā)展迅速，其研究經(jīng)過(guò)幾十年的歷程已發(fā)展到一個(gè)新的階段，殺傷型細(xì)胞毒藥物的發(fā)展策略已轉(zhuǎn)向針對(duì)新靶點(diǎn)，提高選擇性，針對(duì)實(shí)體瘤、克服腫瘤耐藥、尋找新型的化學(xué)結(jié)構(gòu)和新的作用機(jī)理的藥物研究，尋找新抗腫瘤藥的觀念較新，技術(shù)及方法也在總結(jié)經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上不斷改進(jìn)，新一代的針對(duì)特定腫瘤、特定靶點(diǎn)的高度自動(dòng)化的高通量篩選方法正在建立并不斷完善。新品種不斷出現(xiàn)，為腫瘤治療起到了積極的推動(dòng)作用。

    針對(duì)機(jī)制的抗癌藥物尋找

　　抗腫瘤藥物篩選是整個(gè)抗腫瘤藥物研究過(guò)程中非常重要的一環(huán)，以往應(yīng)用的篩選系統(tǒng)只適于隨機(jī)篩選，比較理想的篩選體系應(yīng)該是針對(duì)機(jī)制的篩選系統(tǒng)。建立針對(duì)機(jī)理的篩選系統(tǒng)，關(guān)鍵是尋找可供治療干預(yù)的特殊分子靶點(diǎn)，其實(shí)質(zhì)就是找到正常細(xì)胞與癌細(xì)胞之間的生化與分子差異。隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，人們對(duì)癌基因和抑癌基因的功能有了更明確的認(rèn)識(shí)，這些基因的蛋白產(chǎn)物參與腫瘤細(xì)胞中的信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程。迄今已發(fā)現(xiàn)的疾病基因有40多種，其編碼的蛋白產(chǎn)物包括生長(zhǎng)因子、生長(zhǎng)因子受體、蛋白激酶、GTP-結(jié)合蛋白等。許多癌基因蛋白和生長(zhǎng)因子受體都是蛋白激酶。而且轉(zhuǎn)化細(xì)胞比正常細(xì)胞顯示更高的蛋白磷酸化水平。在蛋白激酶的控制下，這些磷酸化蛋白質(zhì)作為下游效應(yīng)分子，通過(guò)放大信號(hào)傳導(dǎo)通路，導(dǎo)致某些關(guān)鍵基因的異常轉(zhuǎn)錄和細(xì)胞的異常生長(zhǎng)及增殖。因此蛋白激酶被看作抗癌藥物研究非常重要的靶點(diǎn)。

　　藥物篩選的靶點(diǎn)不僅限于與增殖有關(guān)的基因和信號(hào)傳導(dǎo)，也涉及分化、轉(zhuǎn)移、血管形成和細(xì)胞程序性死亡。細(xì)胞程序性死亡是目前研究的熱點(diǎn)，這不僅是因?yàn)橛虚_(kāi)啟細(xì)胞死亡通路的可能性，也是因?yàn)閷?duì)該過(guò)程分子機(jī)理的認(rèn)識(shí)可最終解開(kāi)多年困惑化療學(xué)家的一個(gè)問(wèn)題，即在受同樣程度細(xì)胞毒傷害時(shí)，為什么有些細(xì)胞死亡，而其它一些細(xì)胞并不死亡。目前已發(fā)現(xiàn)一些在腫瘤細(xì)胞中阻止細(xì)胞程序性死亡的基因如Bcl-2、p53基因，以及研究這些基因與其它基因的關(guān)系，與細(xì)胞程序性死亡也有密切關(guān)系，因此也成為重要的新抗腫瘤藥物的靶點(diǎn)。

腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移是一個(gè)多步驟、復(fù)雜的過(guò)程。腫瘤細(xì)胞從原發(fā)部位轉(zhuǎn)移擴(kuò)散到遠(yuǎn)處器官和組織，首先要突破細(xì)胞外基質(zhì)構(gòu)成的基底膜屏障進(jìn)入周?chē)�組織及循環(huán)，然后隨循環(huán)擴(kuò)散，在“親和性”器官的毛細(xì)血管著床、克隆生長(zhǎng)，形成轉(zhuǎn)移病灶。一般來(lái)說(shuō)，轉(zhuǎn)移的最初步驟是腫瘤細(xì)胞粘附和降解細(xì)胞外基質(zhì)和基底膜，這一過(guò)程依賴于細(xì)胞外蛋白水解酶的作用，其中，最重要的基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有4種以上的MMP蛋白，但與腫瘤轉(zhuǎn)移最為密切的是MMP-2（明膠酶A/72KDa I型膠原酶）和MMP-9（明膠酶B/92KDa I型膠原酶），在轉(zhuǎn)移性腫瘤病人的血清中能檢測(cè)到這兩種酶含量和活性的升高，抑制這兩種酶的活性也能明顯抑制腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。在MMP中，只有MMP-2和MMP-9能降解I型膠原，而I型膠原構(gòu)成細(xì)胞外基質(zhì)和基底膜的基本骨架，故在轉(zhuǎn)移中作用最大。因此，基質(zhì)金屬蛋白酶已成為抗腫瘤轉(zhuǎn)移藥物篩選的重要靶標(biāo)。

以機(jī)制為基礎(chǔ)的藥物篩選包括新近發(fā)現(xiàn)的酶及生長(zhǎng)因子受體靶點(diǎn)，如端粒酶、法尼基蛋白轉(zhuǎn)移酶、氨肽酶－N、表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)等及常見(jiàn)的一些靶點(diǎn)，如DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶、細(xì)胞骨架微管蛋白。目前許多試驗(yàn)室都致力于拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑的設(shè)計(jì)與研究。而紫杉醇的問(wèn)世則重新引起人們對(duì)微管靶點(diǎn)的重視。

抗癌藥物篩選的特點(diǎn)及趨勢(shì)
科學(xué)的發(fā)展離不開(kāi)技術(shù)的進(jìn)步。細(xì)胞培養(yǎng)及方法的建立使得病毒學(xué)研究有了飛躍的發(fā)展，紙層析、紙電泳及凝膠電泳的建立使生物化學(xué)的分離研究進(jìn)入一個(gè)新的階段，放射性同位素示蹤方法的出現(xiàn)使醫(yī)學(xué)、生物學(xué)發(fā)生了革命性的變革；而限制性內(nèi)切酶的發(fā)現(xiàn)、DNA、蛋白及序列分析技術(shù)的發(fā)展使分子生物學(xué)成為世人注目、令人向往的新領(lǐng)域。同樣，動(dòng)物移植性腫瘤的出現(xiàn)及廣泛應(yīng)用使抗癌藥的尋找成為可能。而且，近年來(lái)強(qiáng)調(diào)采用裸鼠人類(lèi)腫瘤的異種移植。這樣的篩選系統(tǒng)在尋找選擇性作用于特定腫瘤尤其是實(shí)體瘤的藥物方面會(huì)起到積極的推動(dòng)作用。

　　近年來(lái)分子腫瘤學(xué)的研究所取得的進(jìn)展也為腫瘤治療提供了許多新的、令人感興趣的腫瘤治療途徑，癌基因及抑癌基因、生長(zhǎng)因子及受體、蛋白激酶（PKC和TPK）及信號(hào)傳導(dǎo)通路，Ras及法尼基蛋白轉(zhuǎn)移酶、端粒及端粒酶、DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶和微管蛋白等都是可利用的抗癌藥物作用新靶點(diǎn)，隨著這些靶點(diǎn)在癌細(xì)胞中作用的進(jìn)一步被闡明，抗癌藥物的篩選最終將由針對(duì)疾病的篩選轉(zhuǎn)向針對(duì)機(jī)理的篩選。這種針對(duì)機(jī)理的篩選系統(tǒng)有明確的針對(duì)性，因而將有助于證實(shí)選擇性高而副作用低的新型抗癌藥物。目前，抗癌藥物的篩選主要著眼于細(xì)胞毒藥物的尋找，但在分子腫瘤學(xué)取得迅速進(jìn)展的今天，抗癌藥物的研究已遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出傳統(tǒng)以核酸等成分為靶點(diǎn)的細(xì)胞毒藥物。癌化學(xué)預(yù)防藥、癌細(xì)胞分化誘導(dǎo)劑、細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑、信號(hào)傳導(dǎo)阻滯劑以及化放療保護(hù)劑等都是新的研究領(lǐng)域。因此，當(dāng)今抗癌藥物的尋找研究，不僅要發(fā)展新的有特點(diǎn)的細(xì)胞毒藥物，還應(yīng)重視其他類(lèi)型靶點(diǎn)藥物的研究。

抗癌藥物研究新靶點(diǎn)
　　近年來(lái)，惡性腫瘤的治療有了明顯進(jìn)步，癌癥已不再是不治之癥。在一些發(fā)達(dá)國(guó)家，癌的5年治愈率已達(dá)50%以上。但對(duì)某些難治的癌，如肺癌、肝癌、胰腺癌等不容樂(lè)觀，隨著分子腫瘤學(xué)的進(jìn)展，利用新的靶點(diǎn)來(lái)尋找高效低毒的新型抗癌藥物仍是當(dāng)務(wù)之急。

　　1. 端粒酶 染色體末端由短的、重復(fù)DNA（5～15K）序列的多倍復(fù)制體（端粒）組成，它們保護(hù)染色體末端及染色體穩(wěn)定性。端粒酶是維持端粒長(zhǎng)度的逆轉(zhuǎn)錄酶，其活性的表達(dá)對(duì)于細(xì)胞增殖，細(xì)胞衰老及細(xì)胞的永生化及癌變有重要意義。許多癌細(xì)胞像正常干細(xì)胞一樣表達(dá)端粒酶，這種酶可促進(jìn)染色體末端合成，是細(xì)胞不死的重要決定因素。端粒酶的抑制可使表達(dá)此酶的惡性細(xì)胞恢復(fù)必死性。目前端粒酶抑制劑正在廣泛研究中，最近已克隆出人的端粒酶基因，這將促進(jìn)新抑制劑的發(fā)現(xiàn)和研究。

　　原代培養(yǎng)細(xì)胞在細(xì)胞周期的G1期不表達(dá)端粒酶，經(jīng)過(guò)多次分裂后，細(xì)胞死亡。轉(zhuǎn)化后的細(xì)胞繼續(xù)分裂20多代之后進(jìn)入危機(jī)。一小部分細(xì)胞可以度過(guò)危機(jī)，發(fā)展成不死的細(xì)胞系，這些細(xì)胞表達(dá)端粒酶，可以穩(wěn)定染色體末端長(zhǎng)度，使細(xì)胞無(wú)限分裂。因此端粒酶可能是細(xì)胞惡性發(fā)展的關(guān)鍵一步。

　　許多腫瘤可表達(dá)端粒酶的活性。然而，在非惡變組織中，亦有少數(shù)表達(dá)，但這些組織中的表達(dá)均處于低水平，可能端粒酶的存在對(duì)于干細(xì)胞群的不斷自我更新是必要的。因此在腫瘤中端粒酶的表達(dá)可以作為細(xì)胞不死機(jī)制的一個(gè)必要部分。

　　端粒酶與其它酶有其不同之處，其結(jié)構(gòu)含有RNA分子和具有RNA依賴的DNA多聚酶，類(lèi)似逆轉(zhuǎn)錄酶，此特點(diǎn)被用來(lái)設(shè)計(jì)靶點(diǎn)藥物。端粒酶的全酶還包括調(diào)節(jié)亞單位，它是抑制劑發(fā)展的潛在靶點(diǎn)。在臨床試驗(yàn)，端粒酶抑制劑面臨很大挑戰(zhàn)，因?yàn)榧?xì)胞死亡的動(dòng)力學(xué)很難預(yù)測(cè)，染色體末端的長(zhǎng)度在腫瘤細(xì)胞與處在危機(jī)中的細(xì)胞沒(méi)有顯著差別，因此提出端粒酶抑制劑最好作為輔助用藥，或在癌前階段使用。
端粒酶抑制劑的副作用可能較小，因?yàn)樵S多正常細(xì)胞不表達(dá)端粒酶，所以不會(huì)受影響，但也很難預(yù)測(cè)。有些表達(dá)端粒酶的正常細(xì)胞的染色體末端比腫瘤細(xì)胞還要長(zhǎng)，這就使端粒酶依賴的干細(xì)胞在一段時(shí)間內(nèi)可耐受端粒酶抑制劑，在這段時(shí)間內(nèi)，抑制劑在充分縮短惡性細(xì)胞的染色體末端，同時(shí)對(duì)正常干細(xì)胞群引起的毒性有可能類(lèi)似于傳統(tǒng)細(xì)胞毒藥。目前，許多端粒酶抑制劑正在臨床前研究階段，尚需臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。

　　2. 法尼基蛋白轉(zhuǎn)移酶 近年來(lái)，許多學(xué)者對(duì)Ras癌基因及所編碼的Ras蛋白進(jìn)行了廣泛深入的研究，其焦點(diǎn)主要集中在Ras癌基因、Ras蛋白與細(xì)胞轉(zhuǎn)化的病理生理和人類(lèi)腫瘤發(fā)生的關(guān)系。哺乳動(dòng)物細(xì)胞中的Ras基因編碼是一種由188～189個(gè)氨基酸組成的GTP結(jié)合蛋白，其第12、13或61位密碼處的點(diǎn)突變常發(fā)生在許多人體腫瘤中，30％～40%人肺腺癌，>50%的人結(jié)腸癌和>90%的人胰腺癌均表明有Ras基因的點(diǎn)突變。這些都表明了Ras在細(xì)胞的信號(hào)傳遞和人體腫瘤發(fā)病過(guò)程中的重要性，并促進(jìn)了與Ras致癌過(guò)程有關(guān)的抗癌藥物的研究。

　　最初在胞漿中合成的Ras蛋白前體，經(jīng)過(guò)一系列翻譯后修飾過(guò)程，最終定位在細(xì)胞膜內(nèi)表面的一側(cè)。這一系列反應(yīng)中的第一步也是必需的一步，是通過(guò)法尼基蛋白轉(zhuǎn)移酶的作用在Ras蛋白羧基端的CAAX結(jié)構(gòu)中的半胱氨酸殘基上加上一個(gè)類(lèi)異戊二烯基－法尼基基團(tuán)，結(jié)果這種修飾的蛋白與細(xì)胞的信號(hào)傳遞或腫瘤的發(fā)生有關(guān)。在動(dòng)物細(xì)胞中，有兩種修飾蛋白質(zhì)的異戊二烯基團(tuán)。一種是修飾Ras等蛋白的含有15個(gè)碳原子的法尼基，另一種修飾是經(jīng)過(guò)含有20個(gè)碳原子的牛龍兒牛龍兒基(GGPP)。異戊二烯化和羧甲基化賦予Ras蛋白疏水特性，有利于蛋白質(zhì)與膜的結(jié)合。既然Ras蛋白的功能與異戊二烯化修飾密切相關(guān)，所以試圖尋找某些化合物來(lái)抑制突變Ras蛋白的異戊二烯化修飾和功能，以達(dá)到治療對(duì)Ras突變有關(guān)的腫瘤的目的。而抑制法尼基蛋白轉(zhuǎn)移酶，則可阻止Ras蛋白的法尼基化、裂解和羧甲基化修飾，Ras蛋白就失去轉(zhuǎn)化細(xì)胞的功能，甚至細(xì)胞停止分裂。因此，法尼基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑可能成為一類(lèi)有前途的抗腫瘤藥物�，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)一些植物、微生物提取物與Ras蛋白競(jìng)爭(zhēng)焦磷酸法尼酯，而抑制Ras蛋白的異戊二烯化，發(fā)揮抗腫瘤作用。目前已有較成熟的研究篩選法尼基蛋白轉(zhuǎn)移酶(FTIs)的技術(shù)方法。已篩選出了Manumycin及其衍生物。許多學(xué)者對(duì)FTIs進(jìn)行了一系列研究。①Ras轉(zhuǎn)化細(xì)胞經(jīng)FTI處理24至48小時(shí)后，轉(zhuǎn)化細(xì)胞逆轉(zhuǎn)成正常形態(tài)細(xì)胞；②FTI能抑制軟瓊脂內(nèi)的Ras轉(zhuǎn)化細(xì)胞的生長(zhǎng)；③FTI能使H-ras轉(zhuǎn)基因小鼠的癌灶迅速縮小，但停止用藥后，腫瘤又重新生長(zhǎng)；④在不完全阻斷Ras的濃度，F(xiàn)TI對(duì)正常的嚙齒類(lèi)成纖維細(xì)胞沒(méi)有生長(zhǎng)抑制作用，且連續(xù)應(yīng)用6周沒(méi)有明顯毒性。綜合上述，F(xiàn)TIs作為一類(lèi)很有希望的抗腫瘤藥物，其作用是使腫瘤停止生長(zhǎng)，而不是殺滅癌細(xì)胞。其不具有現(xiàn)用抗癌藥的多種毒性，可以作為抗癌治療較好的輔助用藥，在這方面的基礎(chǔ)研究已證明了這一點(diǎn)。

　　(1) FTIs作為放射增敏劑 Ras癌基因的異常能使腫瘤細(xì)胞對(duì)射線的電離殺傷作用的抗性增強(qiáng)，用FTI-227處理的H-ras轉(zhuǎn)化的REF大鼠胚胎成纖維細(xì)胞較未經(jīng)FTI處理的同種細(xì)胞在放射線照射后的克隆存活率明顯降低，而發(fā)生凋亡細(xì)胞的比率明顯增加。在人癌細(xì)胞尤其是有K-ras突變的癌細(xì)胞也有同樣發(fā)現(xiàn)。

　　(2) FTIs作為血管生成抑制劑 Ras突變通過(guò)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子信號(hào)傳導(dǎo)通路促進(jìn)血管生成，而抑制血管生成是一種間接而有效的抑制腫瘤生長(zhǎng)的方法。用L739，L749等FTIs阻斷大鼠小腸內(nèi)皮細(xì)胞Ras誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子產(chǎn)生的試驗(yàn)就證實(shí)了FTIs對(duì)腫瘤血管生成的抑制作用。

　　(3) FTIs與其他抗癌藥物有協(xié)同作用 可以增強(qiáng)其他抗Ras轉(zhuǎn)化方法的效果，試驗(yàn)證實(shí)FTI與表皮生長(zhǎng)因子抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用增強(qiáng)了對(duì)Ras轉(zhuǎn)化RIE-1大鼠小腸上皮細(xì)胞的阻斷作用。

　　(4) 腫瘤對(duì)FTIs的抗藥性 腫瘤細(xì)胞對(duì)FTIs也象其他抗癌藥物一樣可以產(chǎn)生抗藥性，目前已有兩種類(lèi)型的有關(guān)報(bào)道，其一是用FTI治療有效的荷瘤小鼠，當(dāng)停用FTI后，腫瘤又重新生長(zhǎng)起來(lái)，但當(dāng)重新給予FTI后，大多數(shù)腫瘤仍敏感，但少數(shù)腫瘤已不顯療效，這表明少數(shù)腫瘤已產(chǎn)生了逃避FTI的能力；其二是已選育出了抗FTI的H-ras轉(zhuǎn)化的大鼠-1細(xì)胞株，其在FTI L-739,749存在時(shí)仍能克隆生長(zhǎng)。研究該細(xì)胞株發(fā)現(xiàn)其對(duì)FTI的抗性并非來(lái)自多藥耐藥(MDR)活性的增強(qiáng)和細(xì)胞內(nèi)FTI濃度的不足，也非來(lái)自法尼基蛋白轉(zhuǎn)移酶亞單位的異常，其產(chǎn)生耐藥機(jī)制目前尚不清楚。

　　(5)新型抗癌藥FTIs的開(kāi)發(fā) 迄今已發(fā)現(xiàn)了多種FTIs，其對(duì)體外腫瘤細(xì)胞和動(dòng)物移植性腫瘤的抗腫瘤作用表明可以作為一類(lèi)抗腫瘤藥物，且沒(méi)有其他抗癌藥物的毒副作用。因此，F(xiàn)TIs將會(huì)成為有前景的抗癌新型藥物，值得進(jìn)一步研究，以便克服其存在的問(wèn)題，尋找更有效、特異性更強(qiáng)的抑制劑。

　　3.氨肽酶-N 氨肽酶(Aminopeptidase, AP)是一類(lèi)位于細(xì)胞表面的水解蛋白酶，水解生物活性肽，催化氨基酸從肽鏈N－末端水解除去，在機(jī)體組織細(xì)胞之間的生理調(diào)節(jié)和信號(hào)傳遞過(guò)程中起著至關(guān)重要的作用，根據(jù)其結(jié)構(gòu)和功能分諸多亞型，其中以在腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移過(guò)程中起關(guān)鍵作用的AP-N尤為引人注目。

　　腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移過(guò)程包括細(xì)胞粘附、自動(dòng)遷移和由腫瘤細(xì)胞分泌的各種蛋白酶所引起的組織屏障的降解，從而為腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移打開(kāi)通路。侵襲的惡性細(xì)胞能夠降解細(xì)胞外的基底膜，可能與蛋白水解酶的分泌有關(guān)。惡性腫瘤細(xì)胞上的AP-N一般均勻地分布在單層生長(zhǎng)細(xì)胞膜表面，當(dāng)細(xì)胞形成克隆時(shí)，AP-N分子自動(dòng)遷移到細(xì)胞與細(xì)胞的接觸部位，通過(guò)該蛋白酶對(duì)基底膜成分的水解作用，進(jìn)行組織消化穿透。因此抑制該酶的活性可有效的阻止腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移。

　　70年代末，日本學(xué)者Umezwa等從鏈菌酶發(fā)酵液中分離出化合物Bestatin，是一個(gè)具有重要免疫調(diào)節(jié)活性的抗腫瘤藥物，已于1987年在日本上市，并已證實(shí)是通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞表面的AP-N阻斷該酶對(duì)免疫活性因子IL-2、IL-6和IL-8等的降解滅活，激活免疫細(xì)胞巨噬細(xì)胞，活化粒細(xì)胞和NK細(xì)胞，從而呈現(xiàn)出顯著的抗癌抗轉(zhuǎn)移作用。近年來(lái)又從鏈霉菌發(fā)酵液中發(fā)現(xiàn)了多種Bestatin類(lèi)結(jié)構(gòu)類(lèi)似物，對(duì)AP-N的抑制活性遠(yuǎn)高于Bestatin，是一類(lèi)很有開(kāi)發(fā)應(yīng)用前景的抗腫瘤藥物。目前研究主要集中在對(duì)氨肽酶亞型三級(jí)結(jié)構(gòu)的研究，根據(jù)對(duì)已闡明三維結(jié)構(gòu)的AP-N的結(jié)構(gòu)特征分析、設(shè)計(jì)、合成新的特異性氨肽酶－N抑制劑，進(jìn)行大規(guī)�？拱┬滤幍暮Y選。

　　4. 表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR） 早在80年代初，就從表達(dá)高水平EGF受體的人表皮樣癌細(xì)胞株(A431)中提取到EGF受體，后來(lái)又從正常組織中純化到具有相似特性的受體分子。這期間的研究表明，EGF受體是170kDa的單跨膜糖蛋白，含有對(duì)EGF專一的胞外結(jié)合部位以及結(jié)合ATP的胞外部位，它的活化與酪氨酸專一的蛋白激酶(TK)活性密切相關(guān)。事實(shí)上，EGF受體本身即含有TK活性，同時(shí)它可做為T(mén)K底物發(fā)生自身磷酸化，TK活化是EGF受體表現(xiàn)生物活性所必需。已有大量研究表明，與EGF比較，EGF受體可能與轉(zhuǎn)化的關(guān)系更為密切。禽類(lèi)-erbB癌基因產(chǎn)物與hEGF受體的部分序列有高度的同源性，禽類(lèi)EGF受體的克隆與測(cè)序則幾乎肯定EGF受體基因是源于-erbB序列的原癌基因。禽類(lèi)白血病病毒可通過(guò)將病毒轉(zhuǎn)錄序列插入到宿主EGF受體基因中而引起宿主細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，產(chǎn)生與-erbB蛋白相似的截?cái)嗟鞍�，即活化的c-erbB。同-erbB不同的是，c-erbB只有N端截?cái)喽鵁o(wú)C端截?cái)唷�EGF受體在源于腫瘤的轉(zhuǎn)化細(xì)胞中表達(dá)較高。盡管許多高水平表達(dá)EGF受體的細(xì)胞，在體外培養(yǎng)中的生長(zhǎng)可被EGF抑制，但在軟瓊脂或裸鼠中生長(zhǎng)卻受EGF刺激。有些癌組織EGF受體表達(dá)水平會(huì)有些變化，具浸潤(rùn)性或分化差的癌，受體表達(dá)高，而表面的或適度分化的癌中受體表達(dá)低。頭頸部腫瘤來(lái)源的細(xì)胞株可能表達(dá)EGF受體數(shù)目最高，其次是肺癌、胃癌、乳腺癌以及多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤。在乳腺癌細(xì)胞中，EGF受體水平和雌激素受體水平存在逆向關(guān)系，雌激素受體陰性細(xì)胞上的EGF受體表達(dá)比陽(yáng)性細(xì)胞高2～10倍，提示一種特別的調(diào)解機(jī)制存在。基于EGF受體與腫瘤的密切關(guān)系，促使人們以EGFR作為靶點(diǎn)尋找抗腫瘤藥物。早在80年代末就有人考慮用EGF受體的單克隆抗體來(lái)阻斷EGF與其受體的作用，以達(dá)到抑制或消滅腫瘤細(xì)胞的目的。在裸鼠腫瘤發(fā)生中EGF受體的抗體已顯示了抑制作用。最近的研究表明，表皮生長(zhǎng)因子受體—酪氨酸激酶（TK）抑制劑的研究已取得令人注目的進(jìn)展。目前將EGFR-TK抑制劑大致分為兩大類(lèi)，一類(lèi)小分子化合物，另一類(lèi)為特異性單抗。在小分子EGFR-TK抑制劑方面，首先獲得明顯成果的是Noratis公司開(kāi)發(fā)的小分子化合物STI-571(Gilec)，臨床研究證明，它對(duì)CML治療幾乎取得100%CR，且其中部分病例獲得分子學(xué)緩解，原先存在的Ph1消失，因此，有人期望它對(duì)CML取得根治性療效的可能性。據(jù)悉，Gilec已經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，并已在我國(guó)臨床試用。Gilec還被發(fā)現(xiàn)對(duì)一種少見(jiàn)的、迄今缺乏有效治療藥物的腫瘤—胃腸道基質(zhì)肉瘤(G-I stromal tumor)亦有效。由于許多人類(lèi)腫瘤細(xì)胞表面均有EGFR的高度表達(dá)，EGFR高度表達(dá)常伴以腫瘤的高度侵襲轉(zhuǎn)移及

　　對(duì)常規(guī)化療的抗藥，因此有學(xué)者預(yù)測(cè)Gilec很可能對(duì)多種癌癥，特別是難治性病例具有治療價(jià)值。另一種EGFR-TK抑制劑OSI-774也已完成I期臨床試驗(yàn)，并證明對(duì)EGFR-TK有較好抑制作用，初步觀察對(duì)頭頸癌及非小細(xì)胞肺癌有效。英國(guó)Zenica公司開(kāi)發(fā)的新藥Irresa也是一種小分子EGFR-TK抑制劑，臨床研究證明對(duì)多種癌癥有治療價(jià)值，對(duì)Her-2 neu過(guò)度表達(dá)的晚期乳腺癌也有效。對(duì)EGFR-TK具有特異性抑制作用的單抗IMC-c225(Cetuximab)也已進(jìn)行較大規(guī)模的臨床觀察。據(jù)121例已對(duì)5FU/CPT-11治療失效的病例觀察，應(yīng)用IMC-c225+CPT-11治療仍有22.5%有效，且不增加CPT-11的毒性反應(yīng)。此藥雖尚未正式上市，但臨床研究已引起廣泛關(guān)注。

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