10月23日，國(guó)家科技部對(duì)外公布了我國(guó)擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的兩只治療性乙肝疫苗的研發(fā)進(jìn)展情況。其中一只是重慶第三軍醫(yī)大學(xué)研制的“治療用（合成肽）乙型肝炎疫苗”，目前正開展Ⅱ期臨床研究；與此同時(shí)，復(fù)旦大學(xué)與北京生物制品研究所開發(fā)的治療性乙肝疫苗“乙克”正準(zhǔn)備啟動(dòng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

    所謂治療性疫苗，其不同于預(yù)防性疫苗，可克服機(jī)體的免疫耐受，提高機(jī)體的特異性免疫反應(yīng)，對(duì)一些目前尚無有效治療藥物的傳染性疾病及腫瘤等起到治療作用。

    “預(yù)防性疫苗就好比是樓門口的保安，可防止壞人進(jìn)入；治療性疫苗則是樓里的警察，能將已進(jìn)入大樓的壞人制服�！笨萍疾恐袊�(guó)生物技術(shù)發(fā)展中心主任王宏廣打比方道：“第三軍醫(yī)大學(xué)采取的辦法是‘當(dāng)場(chǎng)擊斃’，復(fù)旦大學(xué)采取的辦法是‘實(shí)施拘押’，均是讓病毒無法繼續(xù)為害�！�

    據(jù)世界衛(wèi)生組織的統(tǒng)計(jì)，世界上約1/3的人口曾經(jīng)感染過乙肝病毒（HBV），其中約有3.5億人成為HBV 攜帶者,乙肝每年造成全球50多萬人死亡。而我國(guó)目前有HBV攜帶者1.3億人、慢性乙肝患者3900萬人，每年的治療支出高達(dá)300億～500億元。盡管近年來，全球大力推廣乙肝疫苗接種，但是，預(yù)防性疫苗沒有治療作用，對(duì)已感染者無效，且在新生兒人群中的接種有效率僅能達(dá)到85%～95%。

    王宏廣說，這些研究成果一旦成功上市，將有效控制病毒性肝炎的流行，大幅提高乙肝的治愈率，對(duì)人類控制乙肝這一威脅最大的疾病產(chǎn)生積極意義。

    最有希望的疫苗

    1989年，第三軍醫(yī)大學(xué)吳玉章教授率領(lǐng)研究小組開展了針對(duì)乙肝的特異性免疫治療研究，完成了乙肝病毒抗原的高分辨率免疫識(shí)別研究，在基于表位設(shè)計(jì)疫苗的系列理論和技術(shù)問題上取得了突破，建立了反向疫苗設(shè)計(jì)啟動(dòng)細(xì)胞免疫的治療性疫苗的方法，創(chuàng)造性地提出了采用模擬抗原作為免疫原以克服免疫耐受的治療性疫苗的技術(shù)路線。

    在此一年前，另一支研究團(tuán)隊(duì)已投身到治療性乙肝疫苗領(lǐng)域的研究。1988年，復(fù)旦大學(xué)的聞?dòng)衩吩菏款I(lǐng)導(dǎo)的研究小組開始研究一種由乙肝表面抗原（HBsAg）和高效價(jià)抗乙肝免疫球蛋白（HBIG）組成的免疫原性復(fù)合物（IC）。其作為疫苗，可激活人體的免疫應(yīng)答，從而降低甚至清除病毒。這個(gè)疫苗的動(dòng)物模型試驗(yàn)很快完成，并在隨后通過了疫苗的安全性臨床試驗(yàn)，證明該疫苗不會(huì)對(duì)人體產(chǎn)生損害。

    從2003年底開始，這只疫苗的Ⅱ期臨床試驗(yàn)分兩個(gè)階段展開。A、B兩組臨床試驗(yàn)先后在不同病例數(shù)范圍內(nèi)開展，“試驗(yàn)效果看來不錯(cuò)”。

    與此同時(shí)，2003年6月，吳玉章按照全新思路研發(fā)的“治療用（合成肽）乙型肝炎疫苗”也獲準(zhǔn)進(jìn)入Ⅰ期臨床試驗(yàn)，通過對(duì)52名志愿者為期9個(gè)月的觀察，初步證明該疫苗是安全的，可有效地在正常人體誘導(dǎo)針對(duì)乙肝病毒的特異性細(xì)胞免疫應(yīng)答。而此前動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果表明，該疫苗能夠清除動(dòng)物體內(nèi)病毒，這也意味著有可能使人體肝炎病毒由陽(yáng)性轉(zhuǎn)為陰性。

    兩年后，該疫苗獲準(zhǔn)進(jìn)入Ⅱ期臨床試驗(yàn)，目前已有46例慢性乙肝患者在采用隨機(jī)雙盲法進(jìn)行的試驗(yàn)中完成用藥療程，正進(jìn)行密切隨訪觀察，以進(jìn)一步驗(yàn)證該品對(duì)乙肝受試者治療的有效性。

    按國(guó)家有關(guān)規(guī)定和技術(shù)要求進(jìn)行，Ⅱ期臨床試驗(yàn)后，疫苗尚需進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)，在更多患病人群中進(jìn)一步考察其有效性和安全性，最終經(jīng)國(guó)家批準(zhǔn)后進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)，才能成為可以使用的疫苗。目前，商品名為“乙克”的上述復(fù)合型疫苗已準(zhǔn)備啟動(dòng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

    顯然，這兩個(gè)治療性乙肝疫苗是迄今為止中國(guó)“走得最遠(yuǎn)的成果”，也被認(rèn)為是最有希望研制成功的疫苗。但記者在采訪中注意到，大部分研究者對(duì)治療性乙肝疫苗的前景預(yù)測(cè)表示審慎的樂觀，因?yàn)椤澳壳爸委熜砸腋我呙邕�只處于臨床試驗(yàn)，效果和副作用以及適應(yīng)癥要等到臨床試驗(yàn)結(jié)束才可以明確知道”。

    另?yè)?jù)消息，廣州的一項(xiàng)“治療性雙質(zhì)粒乙肝病毒DNA疫苗”也已完成了藥物作用機(jī)理、藥效學(xué)、安全性、生產(chǎn)工藝等臨床前的各項(xiàng)研究工作，日前獲得國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。

    熱點(diǎn)也是難點(diǎn)

    事實(shí)上，科學(xué)家保持審慎樂觀態(tài)度的另一方面原因在于利用疫苗治療疾病是全球藥品研發(fā)全新的領(lǐng)域，迄今很少有成熟的成果上市，能夠參考的經(jīng)驗(yàn)更是少之又少。正如聞?dòng)衩匪�言：“治療乙肝疫苗有發(fā)展前途，但必須科學(xué)地研究和總結(jié)�！� 

    不過，由于乙肝對(duì)人類健康的危害嚴(yán)重，因此各國(guó)都希望能夠在此領(lǐng)域有所建樹。有預(yù)測(cè)說，到2010年，相繼問世的新型疫苗將占乙肝疫苗市場(chǎng)的20%，尤其是治療性乙肝疫苗與現(xiàn)有抗HBV藥物聯(lián)合應(yīng)用將是肝炎新療法之一。屆時(shí)，治療性乙肝疫苗的國(guó)內(nèi)市場(chǎng)有望達(dá)到30 億元人民幣。

    據(jù)了解，與中國(guó)治療性乙肝疫苗研發(fā)方向大致一致，目前全球研發(fā)界在治療性疫苗研究方面所遵循的主要策略包括：利用前S抗原和S抗原的疫苗激活T細(xì)胞清除感染HBV的肝細(xì)胞；DNA疫苗；現(xiàn)用的預(yù)防性HBV疫苗，或者將其與抗HBV免疫球蛋白( HBIG)聯(lián)合運(yùn)用等。而且，自2001 年法國(guó)科學(xué)家利用乙肝疫苗對(duì)慢性乙肝患者開展治療以來，已有多項(xiàng)臨床研究表明疫苗在乙肝治療方面的有效性。

    但到目前，全球現(xiàn)有的治療性疫苗臨床研究多集中于利用前S抗原和S抗原來激活T細(xì)胞應(yīng)答，存在一定的局限性。而DNA 疫苗被認(rèn)為是最有希望取得突破的方向。

    不過，也有科學(xué)家擔(dān)心，盡管DNA疫苗能誘導(dǎo)強(qiáng)烈的細(xì)胞和體液免疫應(yīng)答，可打破特異性CTL耐受，但由于研究時(shí)間較短，已完成的臨床研究不多，其作用機(jī)制亦不十分明朗，因此其安全性和標(biāo)準(zhǔn)化問題尚待深入研究。另一方面，雖然多表位基因疫苗或多表位短肽疫苗為多價(jià)疫苗研究提供了新的途徑，并以獨(dú)特優(yōu)點(diǎn)成為疫苗研究新的熱點(diǎn)，有可能成為乙肝治療性疫苗研究的新突破點(diǎn)，但表位選擇、疫苗設(shè)計(jì)等諸多領(lǐng)域尚處于探索階段，并沒有成熟的理論支撐，而且必須克服表位疫苗固有的免疫原性弱的缺陷。

    這也就意味著，雖然乙肝治療性疫苗研究取得了不少成功經(jīng)驗(yàn)，但離研制真正能推廣使用的治療性疫苗尚有距離。據(jù)此，聞?dòng)衩诽嵝颜f，治療性乙肝疫苗是把“雙刃劍”，治療過程中可能出現(xiàn)肝功能異常，須建立預(yù)測(cè)方法選好患者；聯(lián)合抗病毒治療要有計(jì)劃進(jìn)行，不宜有隨意性，否則難以總結(jié)；任何新的治療方法需要時(shí)間考驗(yàn)，還要實(shí)驗(yàn)與臨床研究結(jié)合，以確定其適應(yīng)證和禁忌證，最終才能獲得有意義、科學(xué)的結(jié)果。 

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