頭孢菌素又稱先鋒霉素，是一類廣譜半合成抗生素，第一個(gè)頭孢菌素在20世紀(jì)60年代問(wèn)世，目前上市品種已達(dá)60余種。產(chǎn)量占世界上抗生素產(chǎn)量的60%以上。頭孢菌素與青霉素相比具有抗菌譜較廣，耐青霉素酶，療效高、毒性低，過(guò)敏反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)，在抗感染治療中占有十分重要的地位。頭孢菌素已從第一代發(fā)展到第四代，其抗菌范圍和抗菌活性也不斷擴(kuò)大和增強(qiáng)。需要指出的是，代的劃分主要是根據(jù)產(chǎn)品問(wèn)世年代的先后和藥理性能的不同。這種分類并不表示第四代產(chǎn)品就比三代產(chǎn)品好，一、二代產(chǎn)品就屬于淘汰產(chǎn)品，而是各有不同用途。

    1、頭孢菌素主要品種

    從1964年禮萊公司上市第一個(gè)頭孢菌素頭孢噻吩以來(lái)，到目前為止，已上市品種達(dá)60余種。頭孢菌素類已出現(xiàn)第一至第三代產(chǎn)品，第二代產(chǎn)品引入了肟基,提高了對(duì)β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性。第三代頭孢類提高了抗綠膿桿菌的活性，延長(zhǎng)了半衰期，減輕了對(duì)腎的毒性。近年又出現(xiàn)了第四代頭孢菌素。 

    第一代產(chǎn)品常用的有頭孢氨芐（原稱先鋒4號(hào)）、頭孢唑啉（原稱先鋒5號(hào)）和頭孢拉定（原稱先鋒6號(hào)）。它們對(duì)革蘭陽(yáng)性菌具有良好的抗菌作用，對(duì)革蘭陰性菌的作用稍差。頭孢氨芐的抗菌作用稍弱，一般口服。用以治療敏感菌引起的呼吸道、尿路及皮膚軟組織感染。

    頭孢唑啉是注射劑，它的抗菌作用比頭孢氨芐強(qiáng)，頭孢拉定既有靜脈點(diǎn)滴，也可口服，使用方便。頭孢唑啉和頭孢拉定的適應(yīng)癥與頭孢氨芐基本相同。

    第二代產(chǎn)品常用的有頭孢呋辛（西力欣）、頭孢西�。�美福仙）等。第二代頭孢的抗菌譜比一代頭孢廣些，對(duì)革蘭陽(yáng)性菌的作用與一代頭孢大致相當(dāng)，而對(duì)革蘭陰性菌的抗菌范圍比一代頭孢廣，抗菌作用也強(qiáng)。比起一代頭孢來(lái)，對(duì)肝腎的毒性也小些。根據(jù)這些特點(diǎn)，二代頭孢多用在病原菌不太明確，不能肯定是革蘭陽(yáng)性菌還是革蘭陰性菌，或者屬于混合感染情況。

    第三代產(chǎn)品常用的有頭孢噻肟鈉（凱福隆）、頭孢哌酮鈉（先鋒必）、頭孢他啶（復(fù)達(dá)欣）、頭孢曲松（羅氏芬）等�？诜�的有頭孢布烯（先力騰）、頭孢克肟（世福素）等。三代頭孢主要是對(duì)革蘭陰性菌有很強(qiáng)的殺菌用。有的品種對(duì)綠膿桿菌等抵抗力很強(qiáng)的細(xì)菌也有強(qiáng)大的殺菌力，但對(duì)革蘭陽(yáng)性菌的作用卻不如一、二代頭孢。

    第四代產(chǎn)品第四代頭孢菌素是近年來(lái)開(kāi)始應(yīng)用于國(guó)外臨床的新一代頭孢菌素，與第三代頭孢菌素相比，抗菌譜更廣，抗菌活性更強(qiáng)，對(duì)細(xì)菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶更穩(wěn)定。目前尚未開(kāi)始在國(guó)內(nèi)應(yīng)用，但估計(jì)很快就會(huì)應(yīng)用于國(guó)內(nèi)臨床。第四代頭孢菌素有頭孢派姆(cefepime,CFP)即Maxisime、頭孢克列定(cefaclidine)、頭孢匹羅(cefpirome)及E1077等。

    目前經(jīng)國(guó)家批準(zhǔn)臨床應(yīng)用的頭孢類抗生素制劑品種有22種，其中只有8種我國(guó)可以生產(chǎn)原料藥，但生產(chǎn)規(guī)模遠(yuǎn)不能滿足制劑的需求，市場(chǎng)缺口較大，第三代頭孢菌素仍需進(jìn)口原料藥分裝制劑或直接進(jìn)口制劑滿足臨床需求。

    2、全球頭孢菌素類抗生素中間體的生產(chǎn)現(xiàn)狀

    頭孢菌素基本結(jié)構(gòu)均為7-氨基頭孢烷酸（7-ACA），具有β-內(nèi)酰胺特征。頭孢類抗生素又可分為以7-ADCA為母核和以7-ACA為母核的兩大系列。前一系列為青霉素的深加工產(chǎn)品，其生產(chǎn)流程為青霉素工業(yè)鹽――7-ADCA――半合成頭孢菌素，主要產(chǎn)品有：頭孢氨芐、頭孢羥氨芐、頭孢拉定、頭孢克羅、頭孢他美脂等十幾個(gè)品種；后一系列為頭孢菌素的系列產(chǎn)品，其生產(chǎn)流程為頭孢菌素Ｃ（鋅鹽或鈉鹽）――７-ACA――半合成頭孢菌素，主要產(chǎn)品有頭孢唑啉、頭孢哌酮、頭孢曲松、頭孢他定、頭孢噻肟、頭孢呋辛脂、頭孢地嗪等幾十個(gè)品種。7-ADCA與7-ACA均被列入國(guó)家急需發(fā)展的重點(diǎn)醫(yī)藥中間體之中。

   （1）國(guó)際、國(guó)內(nèi)7-ADCA的生產(chǎn)情況

    7-ADCA是一種重要的頭孢類抗菌素半合成的中間體，在醫(yī)藥工業(yè)上用于合成頭孢氨芐、頭孢拉定和頭孢羥氨芐等藥物，這些藥物都是市場(chǎng)用量較大的抗生素。由于這些藥物的用量越來(lái)越大，而國(guó)內(nèi)7-ADCA的合成技術(shù)尚不十分成熟，產(chǎn)量還很低，在產(chǎn)量和質(zhì)量上無(wú)法滿足國(guó)內(nèi)的市場(chǎng)需求。

    據(jù)了解，現(xiàn)在生產(chǎn)頭孢氨芐的企業(yè)有華北制藥(相關(guān),行情)集團(tuán)、山東新華制藥(相關(guān),行情)集團(tuán)、東北制藥廠、哈爾濱制藥廠、上海第四制藥廠、廣東制藥廠、江西景明制藥集團(tuán)；生產(chǎn)頭孢拉定的企業(yè)有山東新華制藥集團(tuán)、上海第四制藥廠；生產(chǎn)頭孢羥氨芐的企業(yè)有山東新華制藥集團(tuán)、石家莊第一制藥廠、上海第四制藥廠、廣東制藥廠。估計(jì)全年7－ADCA的總需求量在550t左右，我國(guó)僅有河南、廣東、浙江、黑龍江幾個(gè)廠家生產(chǎn)7－ADCA，總產(chǎn)量約200t/a，而進(jìn)口的數(shù)量比這要大得多。因此，7－ADCA的生產(chǎn)和應(yīng)用存在很大的發(fā)展空間。

    由于以7－ADCA合成的這幾種藥品具有抗菌譜廣，毒副作用小，無(wú)過(guò)敏反應(yīng)及可以口服等特點(diǎn)，其應(yīng)用甚廣。在口服頭孢菌素類抗生素中，頭孢氨芐在臨床上應(yīng)用最廣，頭孢拉定的抗菌作用同頭孢氨芐大體相同，頭孢羥氨芐比頭孢氨芐稍強(qiáng)。據(jù)最新統(tǒng)計(jì)資料顯示，在全國(guó)十大城市醫(yī)院用藥中，頭孢氨芐的使用量排在頭孢類抗生素用藥的前三名。

   （2）國(guó)際、國(guó)內(nèi)頭孢菌素及7-ACA的生產(chǎn)情況

    全世界頭孢菌素市場(chǎng)仍由早先開(kāi)發(fā)的幾家公司所控制，奧地利的Biochemie和意大利的Antibioticos是目前頭孢菌素的主要生產(chǎn)公司，供應(yīng)7-ACA世界需要量的1/2以上。7-ACA的產(chǎn)量決定于頭孢菌素C的產(chǎn)量，80年代世界頭孢菌素的年增長(zhǎng)速度為30%，7-ACA的年均增長(zhǎng)速度為25%。進(jìn)入90年代后，7-ACA與頭孢菌素原料藥的年均增長(zhǎng)速度保持在10%左右，預(yù)計(jì)這種速度可保持到到2005年左右。7-ACA與頭孢菌素原料藥的產(chǎn)量也將從目前的2000噸左右上升到3100噸。

    魯抗醫(yī)藥(相關(guān),行情)是國(guó)內(nèi)第一家形成頭孢菌素C及7-ACA產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)能力的公司，目前已形成年產(chǎn)頭孢菌素C245噸，7-ACA120噸的生產(chǎn)能力。其他規(guī)模較大的公司還有石藥集團(tuán)等、哈藥集團(tuán)(相關(guān),行情)、齊魯安替比奧等則是通過(guò)外購(gòu)中間體7-ACA來(lái)合成頭孢菌素原料藥。隨著國(guó)內(nèi)7-ACA生產(chǎn)技術(shù)及半合成工藝技術(shù)的提高，中間體生產(chǎn)商將傾向于自我消化，形成完整的生產(chǎn)鏈，以提高產(chǎn)品的利潤(rùn)水平。

    據(jù)估計(jì)，1999年7-ACA的國(guó)內(nèi)需求量在500噸左右，國(guó)內(nèi)原料藥的的產(chǎn)量遠(yuǎn)不能滿足制劑生產(chǎn)的需要，市場(chǎng)缺口在50%以上，頭孢呋辛脂、頭孢他美脂、頭孢地嗪等原料藥的生產(chǎn)國(guó)內(nèi)還是空白。（參見(jiàn)表八、表九）3、全球頭孢菌素類抗生素原料藥及其制劑的生產(chǎn)現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢(shì)

    β-內(nèi)酰胺類抗生素是臨床使用最多、應(yīng)用最廣、品種最全、療效最好和評(píng)價(jià)最高的一類抗生素，在抗感染藥品中占據(jù)重要地位。從1986年至1992年間，世界銷售額從73.8億美元增加到144.4億美元，年均增幅10.63%，占全球抗生素總銷售的58.7％至78.3%。其中青霉素系列產(chǎn)品銷售約占30%；頭孢菌素系列產(chǎn)品約占70％。年均增幅分別為9.65%和15.4%。但1995年以后，無(wú)論是青霉素類還是頭孢類銷售均呈不同程度下跌，青霉素類1996年至1999年年均降幅為3.47％；頭孢類年均降低13.78%，市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)激烈，價(jià)格猛跌，市場(chǎng)銷售萎縮。

    目前，國(guó)外制藥公司的主要競(jìng)爭(zhēng)策略有兩點(diǎn)：一是進(jìn)行一體化生產(chǎn)、既生產(chǎn)青霉素和頭孢菌素原料藥，又生產(chǎn)中間體及其半合成衍生物，實(shí)踐證明這足最具有彈性和競(jìng)爭(zhēng)力的。

    吉斯特、Antibioticos、施貴寶和史克必成等公司都是朝著一體化生產(chǎn)方向發(fā)展，這些公司有很好的技術(shù)優(yōu)勢(shì)，因此生產(chǎn)成本極有希望與中國(guó)和印度的產(chǎn)品展開(kāi)競(jìng)爭(zhēng)、其次是通過(guò)合資企業(yè)等參股方式在全球擴(kuò)張也相當(dāng)普遍，它們通過(guò)與亞太和拉美國(guó)家的企業(yè)合資建廠得以順利進(jìn)入當(dāng)?shù)氐尼t(yī)藥市場(chǎng)。

    4、我國(guó)頭孢菌素類抗生素原料藥及其制劑的生產(chǎn)現(xiàn)狀與發(fā)展趨勢(shì)起步低、發(fā)展快

    我國(guó)頭孢菌素類抗生素開(kāi)發(fā)生產(chǎn)起步較晚，但發(fā)展迅速，從1991年以來(lái)，產(chǎn)量每年幾乎翻一番。1999年，已能生產(chǎn)各種頭孢原料藥600噸左右、針劑12.64億支、口服片劑及膠囊11.64億粒。預(yù)計(jì)2000年原料藥總量可達(dá)到900噸左右。 

    品種較少、結(jié)構(gòu)不合理

    我國(guó)從60年代開(kāi)始研究開(kāi)發(fā)頭孢菌素，1970年試制成功第一個(gè)品種頭孢噻吩，迄今為止，已研制成功11個(gè)品種，另有3個(gè)品種正在研究開(kāi)發(fā)之中，近年實(shí)際在生產(chǎn)的品種有11個(gè)(其中頭孢他定與頭孢硫瞇的產(chǎn)量很小)，僅為世界上市品種的20％。其中，口服品種5個(gè)，注射用品種6個(gè)；屬第一代的產(chǎn)品6種，第三代的4種，第二代的1種。1999年第一代頭孢氨芐、頭孢唑啉與頭孢拉定原料藥的產(chǎn)量就占了頭孢原料藥607噸的84%，結(jié)構(gòu)極不合理。第二代頭孢菌素的良好而均衡的抗菌活性是第一代、第三代不能替代的。雖然每年也進(jìn)口10多種頭孢菌素，但進(jìn)口數(shù)量仍以第一代為主，其次為第三代，第二代品種數(shù)量極少。 

    生產(chǎn)技術(shù)水平有待提高

    我國(guó)頭孢菌研究開(kāi)發(fā)起步晚，再加上種種原因，前幾年生產(chǎn)的頭孢菌素技術(shù)水平遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于國(guó)際，這年來(lái)由于多家廠（司）引進(jìn)技術(shù)努力開(kāi)發(fā)，所以水平大大提高。頭孢氨芐和頭孢唑啉收得率分別提高到近年的38％和56％；頭孢拉定和羥氨芐頭孢收得率也較高。上述幾個(gè)品種的收得率接近國(guó)際水平，但有的品種則較低，個(gè)別品種與國(guó)際水平相比差距較大，有待繼續(xù)提高。

    我國(guó)主要原料藥及制劑品種

    頭孢氨芐：本品原料藥生產(chǎn)近年增長(zhǎng)較快，從1996年的50噸猛增到1999年的204噸，預(yù)計(jì)今年產(chǎn)量與去年持平。國(guó)內(nèi)主要廠家為山東新華、廣州白云山、華北制藥以及哈爾濱制藥廠。

    頭孢唑啉：本品原料藥也屬生產(chǎn)增長(zhǎng)較快的品種之一，產(chǎn)量從1996年的45噸猛增至1999年210噸，2000年預(yù)計(jì)頭孢唑啉的原料藥將會(huì)再翻一番，達(dá)到500噸左右，完全頂替進(jìn)口，制劑量也會(huì)上升到6.5億支左右

    頭孢拉定：近幾年頭孢拉定原料藥生產(chǎn)一直快速增長(zhǎng)。1999年生產(chǎn)95噸，今年可望達(dá)到200噸以上。

    我國(guó)頭孢菌素的銷售狀況

    我國(guó)目前銷售的頭孢菌素以第一代為主。與老產(chǎn)品青霉素市場(chǎng)需求相比，頭孢菌素類市況較好。從1999年全國(guó)十大城市典型醫(yī)院的用藥金額看，頭孢菌素仍占抗感染藥的首位，年銷售額為98086萬(wàn)元，較1996年增長(zhǎng)24.9%，占抗生素用藥額的69%，在用藥排序前50位的藥品中，頭孢菌素有17種。1999年十大城市典型醫(yī)院全部藥品購(gòu)入總額約174407.5萬(wàn)元，同比增長(zhǎng)22.01％，用藥總額平均增長(zhǎng)23.36％，頭孢類提升21.4%，排在前50位藥品中頭孢菌素有12個(gè)。

    國(guó)內(nèi)頭孢菌素市場(chǎng)，從品種上看多為進(jìn)口藥品所占領(lǐng)，國(guó)產(chǎn)品種在目前市場(chǎng)上占有一定份額的只有頭孢氫芐、頭孢唑啉、頭孢拉定等少數(shù)品種。1999年國(guó)產(chǎn)頭孢菌素只有11個(gè)品種，產(chǎn)量約600噸。占同期全球總產(chǎn)量13000噸的4.63％。

    目前國(guó)內(nèi)常用頭孢菌素品種多達(dá)19種，但就藥品結(jié)構(gòu)而言，基礎(chǔ)的常規(guī)藥品多，高附加值的半合成藥品少，粉針制劑多，口服制劑少，第一代、第三代的頭孢類較多，第二代的頭孢類很少，大部分靠進(jìn)口彌補(bǔ)不足。1997年，進(jìn)口10種原料藥及制劑，價(jià)值約12159.4萬(wàn)美元，總量達(dá)428.9噸；1999年進(jìn)口十種原料藥，六種制劑價(jià)值約7229.5萬(wàn)美元，總量為359.2噸。近兩年，由于國(guó)內(nèi)半合抗生產(chǎn)技術(shù)的過(guò)關(guān)和生產(chǎn)規(guī)模的形成，如氨芐青霉素，阿莫西林，頭孢氨芐，頭孢唑啉，頭孢拉定等原料基本頂替了進(jìn)口，制劑價(jià)格也大大低于國(guó)外價(jià)格，使發(fā)達(dá)國(guó)家的進(jìn)口成藥也逐步退出了中國(guó)市場(chǎng)，但隨之而來(lái)的是新的半合抗藥品的進(jìn)入，如頭孢曲松，頭孢呋辛，頭孢環(huán)已烯，上述新一代頭孢的銷量，每種金額已超過(guò)億美元，它也促進(jìn)了國(guó)內(nèi)對(duì)此類藥品的開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)，其中以頭孢曲松和頭孢環(huán)己烯的產(chǎn)量和生產(chǎn)廠家增加較快。

    結(jié)論無(wú)論從品種數(shù)量上看還是從總量之比看，國(guó)產(chǎn)頭孢菌素均遠(yuǎn)落后于國(guó)際水平，尚有很大的發(fā)展空間。  

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