如果一位醫(yī)生告訴你，在嬰兒出生以前，就可以采用基因編輯技術，根據(jù)你的意愿為其“定制”發(fā)色、膚色，乃至智商——你會認為這是一個好主意嗎？

　　自誕生以來，基因編輯技術既給人類帶來了前所未有的驚喜，也引起了不小的爭議。那么，基因編輯技術原理是什么？最新研究進展如何？這把“神奇的剪刀”究竟有什么用？

　　讓我們來聽聽北京大學生命科學學院研究員魏文勝和哈爾濱工業(yè)大學生命科學與技術學院院長黃志偉這兩位教授怎么說。

　　基因編輯咋編輯

　　如同對文本進行修改一樣，首先把錯誤或想要修改的地方找出來，然后使用工具，插入、刪除或者改寫一段“文字”

　　了解基因編輯的原理，首先要弄懂什么是基因?；蚴蔷哂羞z傳效應的DNA（脫氧核糖核酸）片段，它能控制生物的性狀，支持生命的基本構造和性能。自DNA發(fā)現(xiàn)以來，科學家們一直在嘗試進行“基因編輯”，比如培育更高產(chǎn)的小麥、選育毛色更可愛的寵物……這些懵懂的“原始實驗”從未間斷。

　　專家介紹說，基因編輯就是特異性地來改變目標基因序列的技術。如同對文本進行修改一樣，首先要把錯誤或想要修改的地方找出來，然后使用工具，按照修改的意圖，插入、刪除部分詞句或者改寫一段“文字”。當然，基因編輯是在細胞內(nèi)對基因序列進行類似的操作，過程更加復雜：首先需要用一種復合體把目標基因序列特異性地識別出來，以避免“傷及無辜”；復合體再將DNA的雙鏈剪斷，在目標基因序列上制造斷裂端，這時細胞自身的DNA修復機制馬上會啟動，對斷裂端進行修復，讓它重新連接起來。如果在修復過程中，有一個“模板”存在，細胞就會以此為標準進行修復，基因編輯就此完成。

　　這種能切割的復合體必須是一把自帶“導航系統(tǒng)”的“剪刀”，即包含DNA識別區(qū)域和DNA切割區(qū)域?！凹舻丁痹诨蚓庉嫷倪^程中至關重要，因此找到更好用的“剪刀”一直是基因編輯的主要任務。

　　這把“剪刀”就是人工核酸酶。20世紀90年代，鋅指核酸酶（ZFNs）出現(xiàn)，該技術由鋅指蛋白實現(xiàn)對DNA的識別，由核酸酶進行精準切割。經(jīng)過十幾年的發(fā)展，鋅指核酸酶技術已應用于果蠅、斑馬魚、大鼠、小鼠等多種模式動物的遺傳研究，成功實現(xiàn)了基因的修飾。2005年，它還首次實現(xiàn)了對人類細胞基因的定點修飾。然而，鋅指核酸酶的精確度要建立在龐大的鋅指表達文庫之上，從中篩選出鋅指蛋白，耗時費力，成本也高，因此沒有得到大規(guī)模的應用。

　　另一把“剪刀”是類轉(zhuǎn)錄激活因子核酸酶（TALENs），理論上它可以實現(xiàn)對任意基因序列的編輯，原理與鋅指核酸酶技術相似。雖然它在篩選、構建方面要容易一些，但同樣比較繁瑣，還可能引起機體免疫反應。

　　魏文勝指出，雖然鋅指核酸酶、類轉(zhuǎn)錄激活因子核酸酶的使用門檻比較高，但是在一些領域如基因治療中，仍然有重要的價值。

　　CRISPR為何火

　　CRISPR是一個平民化的“神奇剪刀手”，更便宜、更便捷、靶向更加準確

　　讓基因編輯真正變得簡便好用的，是一把叫CRISPR的基因“剪刀”。

　　細菌是在自然界分布最廣、個體數(shù)量最多的有機體。和大多數(shù)生物一樣，細菌也會受病毒感染，使其成為正常細菌的殺手——噬菌體。在漫長的進化過程中，細菌逐漸有了自己的應對之策——免疫系統(tǒng)。20世紀80年代末，研究人員在觀測大腸桿菌時發(fā)現(xiàn)，在細菌基因的尾端，有一些看上去很奇怪的重復序列。這些序列隨后被命名為成簇的規(guī)律間隔的短回文重復序列（CRISPR）。病毒性感染就像定時炸彈，在它“爆炸”之前，細菌只有很短的時間來處理，而CRISPR就是一個“拆彈專家”。

　　CRISPR是如何“拆彈”的？研究人員注意到，這些重復的序列之間總是由一些很古怪的間隔區(qū)（spacer）隔開，這些間隔區(qū)之所以看上去很古怪，是因為它們根本就不是細菌自身所有的東西，而是從噬菌體病毒的DNA上“剪”下來的小片段。簡言之，細菌細胞產(chǎn)生CRISPR相關蛋白（Cas蛋白），在病毒入侵之后，Cas蛋白便會結(jié)合到病毒DNA上，從上面“剪”下一塊病毒DNA，然后將其轉(zhuǎn)運到細菌細胞的基因組，插入其中，使之成為一處“間隔區(qū)”。從此以后，細菌細胞便會利用這一間隔區(qū)來識別與之相對應的病毒，實現(xiàn)對病毒再次入侵的免疫應答。更神奇的是，CRISPR系統(tǒng)還可以將獲得的部分DNA片段整合進基因組，形成記憶并遺傳，從而可以保護后代的細胞免受病毒的攻擊，就像隨身帶了一張基因的“疫苗接種卡”。

　　“科學家很快意識到，基于這種精確的靶向功能，CRISPR/Cas9系統(tǒng)可以被設計開發(fā)成一種高效的基因編輯工具，只要將被編輯的細胞基因組DNA看作病毒或外源DNA就可以了，從而使我們可以利用RNA（核糖核酸）來引導Cas9蛋白實現(xiàn)對多種細胞基因組的特定位點進行修飾。”黃志偉說。

　　在CRISPR/Cas9技術中，基因編輯的實現(xiàn)需要這兩個工具——向?qū)Ш颂呛怂幔╣RNA）和Cas9蛋白，其中Cas9蛋白具有切割DNA片段的功能，可使DNA發(fā)生雙鏈斷裂，進而誘導細胞產(chǎn)生DNA 損傷修復。gRNA與Cas9蛋白結(jié)合在細胞中，會形成復合體，它會“檢索”細胞中所有的DNA，找到與其內(nèi)部gRNA的序列相對應的位點，然后連接，讓Cas9蛋白質(zhì)精確地把相關DNA“剪”掉，從而實現(xiàn)了對細胞中目標基因的編輯?！按騻€比方，CRISPR系統(tǒng)相當于一枚導彈，gRNA相當于它的引導部，而蛋白就相當于它的戰(zhàn)斗部。剪切不同基因的時候，只要改變gRNA的序列就可以了。”黃志偉說。

　　與鋅指核酸酶、類轉(zhuǎn)錄激活因子核酸酶技術相比，CRISPR技術顯得非常“平民化”，它無物種限制、成本低、易上手、實驗周期短、靶向更加準確，節(jié)省了大量的時間和成本?？茖W家希望用這種技術對人類的基因進行編輯，以達到治療疾病的目的，同時也希望將這種技術用到作物的改良之中。

　　“事實證明，CRISPR技術非常強大，因為它改寫的是底層的密碼?！蔽何膭僬f。橫空出世的CRISPR/Cas9基因編輯技術被《科學》雜志評為2015年最重要的“突破性發(fā)現(xiàn)”，并被科學家認為是20世紀70年代以來最重要的基因工程技術。

　　基因編輯不能濫用

　　這一技術利器不能“為所欲為”，必須嚴格遵守相關原則和標準

　　大紅大紫的CRISPR技術把基因編輯帶到了“十字路口”?！笆紫仁羌夹g本身的問題。就CRISPR技術來說，雖然它很好用，但是基因‘剪刀’并不是越鋒利越好，既然它能夠‘中靶’，就同時存在‘脫靶’的可能，‘濫殺無辜’的情況不能完全避免?！蔽何膭僬f。

　　更讓科學家擔心的是，由于人類基因組也可以成為CRISPR的編輯對象，與此相關的倫理和安全準則相對滯后，可能帶來一系列的問題。比如“定制嬰兒”，如果對人類的胚胎進行編輯，一些來自父母的遺傳疾病可以被消除，父母缺乏的基因也可以被添加。

　　魏文勝認為，目前對一些技術的討論還僅僅停留在理論的層面上，比如定制一個“高智商”的嬰兒，影響人類智力的基因有很多，改變哪個基因或哪幾個基因會提高人的智力？這方面的知識尚不具備，而倫理問題也確實需要謹慎。我們應該更多地關注技術的監(jiān)管和引導問題，把技術引導到良性發(fā)展的軌道上來。

　　為此，美國科學院和美國醫(yī)學院成立了由全球22位學者組成的人類基因編輯研究委員會，就人類基因編輯的科學技術、倫理與監(jiān)管開展了全面的研究，并于今年2月向全世界正式發(fā)布其研究報告。報告指出，人類基因編輯這一技術利器不能“為所欲為”，必須“按規(guī)矩行事”，嚴格遵守相關原則和標準。

　　對于體細胞基因編輯，報告提出4條原則：利用現(xiàn)有的監(jiān)管體系來管理人類體細胞基因編輯研究和應用，限制其臨床試驗與治療在疾病與殘疾的診療與預防范圍內(nèi)，從其應用的風險和益處來評價安全性與有效性，在應用前需要廣泛征求大眾意見。

　　報告還提出，各國可以參照本研究的成果與建議，結(jié)合自身國情及現(xiàn)有法律，來制定人類基因編輯的管理條例，甚至立法。黃志偉說：“技術本身的前景非常好，下一步相關的法律和制度也要跟上，保證在一定的框架內(nèi)讓基因編輯更好地服務于我們?！?/p>

　　“基因編輯技術如果使用不當，的確有可能造成一定的風險?！蔽何膭俦硎?，“但是從另一方面來看，正因為如此，才應該更多地去了解并掌握這項技術——我們對它的了解越多、越充分，才有更大的機會將它引導到正確的方向上來?！?/p>